หลังขึ้นครองราชสมบัติ เมื่อสมเด็จพระนเรศวรมหาราชเสด็จสวรรคตในปี พ.ศ. 2148 พระองค์ก็ได้ขึ้นครองราชย์ต่อจากสมเด็จพระนเรศวร ในปีเดียวกันในรัชสมัยของพระองค์
บ้านเมืองเป็นปกติสุข เป็นที่เคารพยำเกรงแก่ประเทศเพื่อนบ้าน อันเป็นผลจากการที่สมเด็จพระนเรศวร และพระองค์เองได้ทรงสร้างอานุภาพ ของราชอาณาจักรอยุธยาไว้อย่างยิ่งใหญ่ มีพระราชอาณาเขตแผ่ออกไปอย่างกว้างใหญ่ไพศาลเกินกว่ายุคใดๆของไทย
พระองค์ทรงเห็นว่ากรุงศรีอยุธยาทำศึกมาตลอดการครองราชย์ของสมเด็จพระนเรศวร จึงไม่มีพระราชประสงค์จะแผ่พระราชอาณาเขตออกไปอีก และหันมาเน้นทางการปกครองบ้านเมืองแทน
ในรัชสมัยของพระองค์ มีชื่อเสียงในด้านความสามารถหล่อปืนใหญ่สำริดที่มีคุณภาพสูง ซึ่งน่าจะได้เรียนรู้มาจากโปรตุเกสและฮอลันดา เมื่อมาผสมผสานกับขีดความสามารถ ในด้านการหล่อโลหะของไทยที่มีการหล่อ ระฆังและพระพุทธรูป ที่มีมาแต่เดิม จึงทำให้การหล่อปืนใหญ่ของไทยในครั้งนั้นเป็นที่ยกย่องชมเชยไปถึงต่างประเทศ
ดังจะเห็นได้จากการที่โชกุนของญี่ปุ่น ได้มีหนังสือชมเชยคุณสมบัติของปืนใหญ่ไทยเป็นอันมาก พร้อมกับขอให้ไทยช่วยหล่อปืนใหญ่ให้อีกด้วย (โชกุนของญี่ปุ่นในรัชสมัยของพระองค์คือโชกุนโตกุงาวะ อิเอยาสุ)
http://th.wikipedia.org/wiki/สมเด็จพระเอกาทศรถ