ในปี พ.ศ. 2537 พ.ต.ท.ทักษิณ เข้าสู่วงการเมือง สังกัดพรรคพลังธรรม โดยการชักนำของพลตรีจำลอง ศรีเมือง ต่อมาจึงก่อตั้งพรรคไทยรักไทย ในปี พ.ศ. 2541 และดำรงตำแหน่งหัวหน้าพรรค หลังจากการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรเมื่อปี พ.ศ. 2544 ซึ่งพรรคไทยรักไทยได้รับเสียงข้างมากในสภา เขาจึงดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีเป็นสมัยแรก และดำรงตำแหน่งจนครบวาระสี่ปี นับเป็นนายกรัฐมนตรีที่มาจากการเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร ที่ดำรงตำแหน่งจนครบวาระ เป็นคนแรกในประวัติศาสตร์การเมืองไทย และจากผลการเลือกตั้งทั่วไป เมื่อปี พ.ศ. 2548 ทำให้เขาดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีสมัยที่สอง ด้วยคะแนนเสียงสูงที่สุดเป็นประวัติการณ์^[5][6]

สำหรับผลการทำงานทางการเมือง พ.ต.ท.ทักษิณ ได้รับการชื่นชมที่ทำให้ประเทศไทยสามารถใช้หนี้กองทุนการเงินระหว่างประเทศได้ก่อนกำหนดเดิม^[7] และดำเนินโครงการประชานิยมต่าง ๆ ซึ่งส่งผลให้เงินสะพัดไปสู่ประชาชนระดับล่าง โดยสามารถลดความยากจนได้ถึงครึ่งหนึ่งภายในสี่ปี^[8][9] ริเริ่มระบบหลักประกันสุขภาพถ้วนหน้าเป็นครั้งแรกของประเทศ^[10] เช่นเดียวกับการกวาดล้างยาเสพติดซึ่งได้รับความนิยม^[11] แต่ประชาชนบางกลุ่มก็โจมตีว่ากระทำการฉ้อราษฎร์บังหลวง สร้างผลประโยชน์ทับซ้อนในหลายกรณี และควบคุมสื่อ^[12] นอกจากนี้ ยังถูกกล่าวหาว่าหลีกเลี่ยงภาษี หมิ่นพระบรมเดชานุภาพ ตลอดจนขายทรัพย์สินของชาติให้แก่นักลงทุนต่างชาติ^[13][14] กลุ่มพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตยมีการขับไล่ทักษิณ ชินวัตร จากตำแหน่งนายกรัฐมนตรีเมื่อปี พ.ศ. 2549 ก่อนที่วันที่ 19 กันยายน ปีเดียวกัน ได้เกิดรัฐประหารโค่นล้มรัฐบาลทักษิณ

ปัจจุบัน พ.ต.ท. ทักษิณ ดำเนินบทบาททางการเมืองโดยเป็นผู้สนับสนุน และถูกมองว่าเป็นผู้ให้การสนับสนุนเงินทุนอยู่เบื้องหลังกลุ่มแนวร่วมประชาธิปไตยต่อต้านเผด็จการแห่งชาติ แดงทั้งแผ่นดิน (นปช.)^[15][16] รัฐบาลได้เพิกถอนหนังสือเดินทางของ พ.ต.ท. ทักษิณ เนื่องจากบทบาทในกลุ่ม นปช. ระหว่างการชุมนุมในช่วงสงกรานต์ พ.ศ. 2552^[17][18][19] เมื่อปี พ.ศ. 2550 ศาลฎีกาแผนกคดีอาญาของผู้ดำรงตำแหน่งทางการเมือง ตัดสิทธิ์ทางการเมืองของ พ.ต.ท.ทักษิณ ในฐานะกรรมการบริหารพรรคไทยรักไทย เป็นเวลา 5 ปี^[20] และถูกตัดสินจำคุก เป็นเวลา 2 ปี จากคดีทุจริตประมูลซื้อที่ดินรัชดาภิเษก^[21] เขาจึงหลบหนีคดีไปยังต่างประเทศ ทั้งนี้ คณะกรรมการตรวจสอบฯ มีคำสั่งให้อายัดทรัพย์ในประเทศไทยของ พ.ต.ท.ทักษิณ มูลค่ากว่า 76,000 ล้านบาท ด้วยถูกกล่าวหามีพฤติการณ์ร่ำรวยผิดปกติขณะดำรงตำแหน่ง^[22][23] ก่อนที่ศาลฎีกาแผนกคดีอาญาของผู้ดำรงตำแหน่งทางการเมือง วินิจฉัยให้ทรัพย์ดังกล่าวจำนวนหนึ่ง มูลค่าราว 46,000 ล้านบาท ตกเป็นของแผ่นดิน เมื่อวันที่ 26 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2553