 |
ความคิดเห็นที่ 47 |
การติดเชื้อ HIV
การติดเชื้อ HIV ครั้งแรก เชื้อจะเพิ่มจำนวนอย่างรวดเร็ว ซึ่งพบเชื้อได้ทั้ง
นอกเซลล์ เช่น เลือด สารคัดหลั่ง ต่างๆ และในเซลล์ เช่น เม็ดเลือดขาว
นิวเคลียสเดี่ยว (mononuclear cell) หลังจากนั้นจะมีการตอบสนอง
ของระบบภูมิคุ้มกัน ทำให้เชื้อในเลือดลดลง เชื้อ HIV บางส่วนสามารถหลบหลีก
การทำลายของระบบภูมิคุ้ม กันได้ และเพิ่มจำนวนอยู่ในต่อมน้ำเหลือง
ทำให้เซลล์ที่ติดเชื้อ โดยเฉพาะ CD4+ T cell ซึ่งมีบทบาทสำคัญ
ในระบบภูมิคุ้มกันถูกทำลายลงเรื่อยๆ เมื่อร่างกายติดเชื้อ HIV เป็นระยะเวลาหนึ่ง
จะทำให้ภูมิคุ้มกัน บกพร่องมากและปรากฏอาการของโรคเอดส์
ในระยะสุดท้าย2-4
CCR5 กับความต้านทานต่อการติดเชื้อ HIV
Paxton และคณะ6 พบกลุ่มคนที่ไม่ติดเชื้อ HIV-1 แม้ว่าจะมีเพศสัมพันธ์กับ
คนที่ติดเชื้อหลายครั้ง และเมื่อทดสอบเม็ดเลือดขาวของคนกลุ่มนี้
ในหลอดทดลอง (in vitro) พบผู้ชาย 2 ราย มีเม็ดเลือด ขาวที่มีความต้านทานสูง
ต่อการติดเชื้อ HIV-1 สายพันธุ์ M-tropic แต่ยังไม่มีการยืนยันถึงความต้านทาน
ต่อการติดเชื้อนี้ในร่างกายของคน (in vivo) ว่าเป็นไปอย่างสมบูรณ์หรือไม่
ต่อมามีรายงานว่า CC-chemokine สามารถยับยั้งการติดเชื้อ HIV-1
สายพันธุ์ M-tropic ได้7 จึงมีสมมุติฐานว่ารีเซปเตอร์ของ CC-chemokine
น่าจะมีส่วนร่วมในการติดเชื้อ HIV-1 สายพันธุ์ M-tropic8 หลังจากนั้น Liu
และคณะ9 พบว่าผู้ชาย 2 รายในรายงาน ของ Paxton และคณะ6
เป็นโฮโมไซกัส (homozygous) ของยีน CCR5 ซึ่งผ่าเหล่าแบบที่นิวคลิโอไทด์
ขาดหายไป 32 คู่เบส (ใช้สัญลักษณ์ CCR5 D32) โดยเชื่อว่าการผ่าเหล่า
แบบนี้จะป้องกันการติดเชื้อ HIV-1 ทางเพศสัมพันธ์ได้ หลังจากนี้ก็มีรายงาน
เกี่ยวกับการผ่าเหล่าของยีน CCR5 กับความต้านทานต่อการติด เชื้อ HIV-1
ออกมาอีกหลายรายงาน พบว่าคนที่มีการผ่าเหล่าของยีน CCR5 ทั้ง 2
อัลลีลหรือโฮโมไซกัสของ CCR5 D32 มีความต้านทานต่อการติดเชื้อ HIV-1
สูง10-18 ส่วนคนที่มีการผ่าเหล่าของยีน CCR5 เพียง 1 อัลลีลหรือ
เฮเทอโรไซกัส (heterozygous) ของ CCR5 D32 มีความต้านทานต่อ
การติดเชื้อ HIV-1 อยู่ บ้าง10-13,17,18 คือสามารถติดเชื้อได้แต่มีการดำเนิน
โรคช้า กว่าคนปรกติ10-13,18 อาจเกิดจากเฮเทอโรไซกัสมีรีเซปเตอร์ CCR5
บน ผิวเซลล์น้อยกว่าปรกติ หรือรีเซปเตอร์ CCR5 มีความสามารถใน
การทำหน้าที่ลดลง จึงทำให้เชื้อไวรัสเข้าสู่เซลล์ยากขึ้น นอกจากนี้
บางการศึกษาพบว่าไม่มีความแตกต่างของระดับ CC-chemokine
ระหว่างเฮเทอโรไซกัสกับคนปรกติ17 ดังนั้นรีเซปเตอร์ของ CCR5 น่าจะมีบทบาท
สำคัญในการติดเชื้อ HIV-1 ชนิด M-tropic
บทบาทของรีเซปเตอร์ CCR5 ในการเข้าสู่เซลล์ของเชื้อ HIV
เชื้อ HIV-1 เข้าสู่เซลล์โดยใช้ gp120 ซึ่งเป็นโปรตีนที่ผิวของเชื้อจับกับ CD4
บนผิวเซลล์ และใช้บางส่วนของ gp120 เช่น V3 loop จับกับ CCR5 ดังนั้น CD4
จึงทำหน้าที่เป็นรีเซปเตอร์หลัก และ CCR5 ทำหน้าที่ เป็นรีเซปเตอร์ร่วม
(coreceptor) ในการติดเชื้อ HIV-18,19-24 CCR5 ค้นพบโดย Samson และ
คณะ25 ซึ่งเรียกครั้งแรกว่า CC-CKR5 จัดอยู่ในกลุ่ม
seven-transmembrane G protein-coupled chemokine receptor แบ่งเป็น
ชนิดต่างๆ ตามชนิดของ chemokine คือ
1. CC-chemokine receptor มีอย่างน้อย 9 ชนิด ได้แก่ CCR1, CCR2, CCR3,
CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 และ CCR9
2. CXC-chemokine receptor มีอย่างน้อย 5 ชนิด ได้แก่ CXCR1, CXCR2,
CXCR3, CXCR4 หรือ fusin และ CXCR5
(CC และ CXC chemokine แตกต่างกันที่รูปแบบของ กรดอะมิโน
cysteine บริเวณปลายด้าน N ซึ่งมีอยู่ 4 ตัว ถ้ามีกรดอะมิโนใดๆ 1 ตัว
คั่นระหว่างกรดอะมิโน cysteine 2 ตัวแรก จะ เป็น CXC chemokine
แต่ถ้าไม่มีกรดอะมิโนใดๆ คั่น จะเป็น CC chemokine)26-29
CCR5 จัดเป็นรีเซปเตอร์ร่วมที่สำคัญที่สุดในการเข้าสู่เซลล์ของเชื้อ HIV15,11,30
เพราะเป็นรีเซปเตอร์ ร่วมสำหรับ HIV-1 สายพันธุ์ M-tropic หรือ NSI
ซึ่งเป็นสายพันธุ์ที่เป็นสาเหตุส่วนใหญ่ของการติดเชื้อ ครั้งแรก31
ส่วนเชื้อ HIV-1 ที่เข้าสู่ T cell โดยใช้ CXCR4 เป็นรีเซปเตอร์ร่วม คือ
สายพันธุ์ T-tropic หรือ SI23,30 ภายหลังพบว่า HIV-1
สายพันธุ์ SI บาง subtype สามารถใช้ CCR5 เป็นรีเซปเตอร์ร่วมได้5 รีเซปเตอร์
CCR5 พบบน CD4+ T cell, primary monocyte, macrophage,
primary T cell, granulocyte precursor, memory T cell, dendritic cell,
Langerhans cell และอาจพบบน microglia cell ในสมองอีกด้วย30 CCR5
เป็นรีเซปเตอร์ที่ตอบสนองต่อ CC-chemokine ซึ่งสร้างมาจาก CD8+ T cell7
เมื่อ CC-chemokine จับกับรีเซปเตอร์ CCR5 จึงเป็นการป้องกันไม่ให้เชื้อ HIV-1
เข้าสู่เซลล์ นอกจากนี้ CC-chemo-kine ยังมีบทบาทในการชักนำให้เม็ดเลือดขาว
เข้ามายังบริเวณที่มีการอักเสบอีกด้วย32
การผ่าเหล่าของยีน CCR5
กลุ่มยีน CCR5 (CCR5 gene complex) อยู่บนแขนข้างสั้นของโครโมโซมคู่ที่ 3
แถบที่ 21 (3p21)10,25 ประกอบด้วย CCR4, STRL33, CCR1, CCR3, CCR2,
CCR5 ตามลำดับ33 สำหรับการผ่าเหล่าของยีน CCR5 แบบ CCR5 D32 พบว่าอยู่
ในบริเวณส่วนเริ่มต้นของการสร้างโปรตีน (open reading frame) ของยีน การผ่า
เหล่าแบบนี้ทำให้มีการเลื่อนกรอบการอ่านรหัส (frameshift) ของกรดอะมิโน
ตัวที่ 18534 ทำให้ได้ผลผลิตเป็นโปรตีนที่มีโครงสร้างไม่สมบูรณ์และไม่สามารถ
ทำหน้าที่เป็นรีเซปเตอร์ได้ (truncated and non-functioning protein) ทำให้คน
ที่เป็นโฮโมไซกัสของ CCR5 D32 ไม่มีรีเซปเตอร์นี้บนผิวเซลล์9 เชื้อ HIV-1 จึงไม่
สามารถเข้าสู่เซลล์ได้ ธรรมชาติของเชื้อไวรัสต้องแบ่งตัวเพิ่มจำนวนภายในเซลล์
ของ สิ่งมีชีวิต ดังนั้น เมื่อเข้าสู่เซลล์ไม่ได้ เชื้อจะตายไป ทำให้ CD4+ T cell
ถูกทำลายน้อยลง ส่วนเฮเทอโรไซกัสของ CCR5 D32 ติดเชื้อได้ยาก
แต่มี โอกาสติดเชื้อได้เมื่อรับเชื้อหลายๆ ครั้ง หลังจากติดเชื้อแล้วมีการดำเนิน
โรคช้ากว่าคนปกติจาก 10 ปีเป็น 13 ปี หรือเป็น Long-term nonprogressor คือ
ยังคงไม่แสดงอาการหลังจากติดเชื้อ อย่างน้อย 7 ปี โดยไม่ใช้ยาต้านรีโทรไวรัส
(antiretroviral thera-py)17,35,36 สรุปความสัมพันธ์ระหว่าง CCR5 D32
กับการติดเชื้อ HIV-1 ดังแผนภาพ
CCR5 ปรกติ ................................+ HIV-1 ------> ติดเชื้อ HIV-1
โฮโมไซกัส CCR5 D32 ..................+ HIV-1 ------> ไม่ติดเชื้อ HIV-1
เฮเทอโรไซกัส CCR5 D32.............. + HIV-1 ------> ติดเชื้อ HIV-1 แต่มีการ
ดำเนินโรคช้ากว่าปรกติ
ต่อมามีรายงานว่าโฮโมไซกัสของ CCR5 D32 ติดเชื้อ HIV-1 ได้16 ที่เป็นเช่นนี้
เนื่องจากการติดเชื้อ ครั้งแรกอาจเกิดจากการติดเชื้อ HIV-1
สายพันธุ์ T-tropic ซึ่งใช้ CXCR4 เป็นรีเซปเตอร์ร่วม37 หรืออาจเกิดจาก
สายพันธุ์ M-tropic ที่ใช้รีเซปเตอร์ที่เกี่ยวข้องกับ CCR5
(CCR5 related coreceptor) เช่น CCR2b (เป็น variant หนึ่งของ CCR2),
CCR3 ซึ่งทำหน้าที่ เป็นรีเซปเตอร์ร่วมของเชื้อ HIV-1 เช่นกันแต่ไม่ใช่ตัวหลัก
การติด เชื้อในผู้ป่วยที่เป็นโฮโมไซกัสของ CCR5 D32 พบได้น้อยมาก16
ดังนั้นโดยทั่วไปจึงกล่าวได้ว่าโฮโมไซกัสของ CCR5 D32 มีความต้านทานต่อ
การติดเชื้อ HIV-1 สูง
สำหรับการดำเนินโรคในระยะสุดท้ายนั้น พบว่าเกิดจากเชื้อ HIV-1 สายพันธุ์
SI ซึ่งเปลี่ยนมาจากสายพันธุ์ NSI พร้อมกับการค่อยๆ เปลี่ยนการใช้รีเซปเตอร์
ร่วมจาก CCR5 เป็น CXCR427,37ซึ่งการเปลี่ยนแปลงชนิด ของไวรัสและ
รีเซปเตอร์ ร่วมนำไปสู่การลดลงอย่างรวดเร็วของจำนวน CD4+ T cell
และการเพิ่มขึ้นของ จำนวนไวรัส (viral load) ไวรัสสายพันธุ์ SI ที่ปรากฏขึ้นนี้
ไม่สามารถยับยั้งด้วย CC-chemokine แม้ว่าจะ สามารถยับยั้งด้วย SDF-1
ซึ่งเป็น CXC-chemokine ของ CXCR438,39 แต่เซลล์ในระบบภูมิคุ้มกัน
ไม่สามารถสร้าง SDF-1 เป็นจำนวนมากได้ นอกจากนี้เชื้อ HIV-1 ที่ปรากฏขึ้นมา
ในระหว่างที่มีการ ดำเนินโรคจะใช้ CCR3 และ CCR2b ได้ โดย CCR3 มีบทบาท
เกี่ยวกับการติดเชื้อ HIV-1 ในระบบประสาท ส่วนกลาง40
ความถี่อัลลีลของ CCR5 D32
การศึกษาพบว่า CCR5 D32 นี้ มีมาตั้งแต่ 700 ปีก่อน33 ความถี่อัลลีลของ
CCR5 D32 เพิ่มขึ้น อย่างรวดเร็วในเวลาอันสั้น คาดว่าเคยมีการคัดเลือกอัลลีลนี้
เกิดขึ้น34 แสดงว่าอัลลีลนี้น่าจะมี ข้อดีบางประการจึงถูกคัดเลือกไว้
จากการสำรวจประชากรหาค่าความถี่อัลลีลของ CCR5 D32 พบว่าชาวยิว
(Ashkenazi) มีความถี่อัลลีลสูงถึงร้อยละ 20.9341 ประชากรในแถบประเทศ
ทางยุโรป พบประมาณร้อยละ 2-1510,11,33,41
แต่ในคนอัฟริกัน (native African) พบน้อยมากตั้งแต่ร้อยละ 0-0.4541
ยกเว้นในคน อเมริกันเชื้อสายอัฟริกันพบได้ประมาณร้อยละ 1.710
คนเอเชียพบน้อยมากเช่นกัน คือ ร้อยละ 0-2.9411,33,41 มีข้อสังเกตว่า
อาจมีการถ่ายทอดยีนจากคนเชื้อสายคอเคเชียนไปสู่คนเชื้อสายอื่นที่มี
ความใกล้ชิดกัน ไม่ว่าจะเป็นทางภูมิศาสตร์ หรือความสัมพันธ์ระหว่างประชากร
เช่น ชาวรัสเซียที่ อาศัยอยู่ในแถบทวีปเอเชีย (Udmurtia) พบความถี่ของอัลลีล
CCR5 D32 ถึงร้อยละ 9.7841 ส่วนการศึกษาในคนไทยจำนวน 101 คน
เป็นโฮโมไซกัสของยีน ปรกติ 100 คน เป็นเฮเทอโรไซกัสของ CCR5 D32 1 คน
แต่ไม่พบโฮโมไซกัสของ CCR5 D32 ความถี่อัลลีลของ CCR5D32 ในคนไทย
เท่ากับร้อยละ 0.541
การผ่าเหล่าแบบอื่นของยีน CCR5
นอกจากCCR5 D32 แล้วยีน CCR5 ยังมีการผ่าเหล่าแบบอื่นๆ ไม่ต่ำกว่า 27 แบบ
34,36,42 ประกอบด้วย
1. การผ่าเหล่าที่มีนิวคลิโอไทด์ 1 ตัวเปลี่ยนเป็นตัวใหม่ (point mutation
หรือ single base substitution) มีทั้งชนิดที่ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ
กรดอะมิโน (missense mutation) ชนิดที่กรดอะมิโน ยังเหมือนเดิม
(silent mutation) และชนิดที่ ทำให้เกิดรหัสหยุดก่อนเป็นโปรตีนที่สมบูรณ์
(nonsense mutation) เช่น point mutation T-----> A ที่ตำแหน่ง 303 (m303)
ซึ่งเมื่อพบร่วมกับเฮเทอโรไซกัสCCR5 D32 จะมีความต้านทาน
ต่อการติดเชื้อ HIV-1 สูงคล้ายที่พบในโฮโมไซกัสของCCR5 D32 42
2. การผ่าเหล่าที่นิวคลิโอไทด์หายไป (base deletion) นอกจากการผ่าเหล่าแบบ
CCR5 D32 ที่กล่าวมาแล้วยังพบการผ่าเหล่าที่นิวคลิโอไทด์ขาดหายไปแบบอื่นๆ
ของยีน CCR5 แต่พบ ได้น้อยมาก34
การผ่าเหล่าแบบอื่นของยีน CCR5 นั้นส่วนใหญ่ยังไม่ทราบ ความสัมพันธ์กับ
การติดเชื้อ HIV-1 เนื่องจากพบได้น้อยเชื่อว่า ถ้าการผ่าเหล่าทำให้ไม่มีการสร้าง
โปรตีนและไม่มีรีเซปเตอร์ CCR5 กลไกความต้านทานต่อการติดเชื้อ HIV-1
น่าจะเหมือนกับโฮโมไซกัส CCR5 D32
สรุป
โรคเอดส์เป็นโรคที่ยังไม่มีทางรักษาแต่มีการแพร่ระบาดอย่างรวดเร็วจึงมีความ
พยายามที่จะ หาวิธีการป้องกัน และรักษาโรคปัจจุบันพบว่าลักษณะทางพันธุกรรม
บางอย่างมีบทบาทต่อการ ติดเชื้อ HIV โดยพบรีเซปเตอร์ CCR5 เป็น รีเซปเตอร์
ร่วมที่สำคัญของ CD4ในการเข้าสู่เซลล์ ของเชื้อ HIV-1 เมื่อมีการผ่าเหล่าของยีน
CCR5 แบบขาดหายไป 32 คู่เบส (CCR5 D32) ทั้ง 2 อัลลีลหรือโฮโมไซกัส
CCR5 D32 สามารถป้องกันการติดเชื้อ HIV-1 ได้สูง
และถ้าผ่าเหล่าแบบนี้ 1 อัลลีลหรือเฮเทอโรไซกัส CCR5 D32
สามารถป้องกันการติดเชื้อได้บ้าง คือ สามารถติดเชื้อ ได้เมื่อได้รับเชื้อจำนวนมาก
และบ่อยครั้ง แต่เมื่อติดเชื้อแล้วเฮเทอโรไซกัส CCR5 D32 มีการดำเนินโรคก่อน
เข้าสู่ระยะเอดส์นานกว่าคนที่มี CCR5 ปกติทั้งสองอัลลีล CCR5 D32 พบมากใน
คนเชื้อสายคอเคเชียนแต่พบน้อยหรือไม่พบเลยในคนอัฟริกันและเอเชีย
http://pha.narak.com/topic.php?No=27369
| จากคุณ |
:
promlikit 
|
| เขียนเมื่อ |
:
2 ส.ค. 52 15:33:55
|
|
|
|
|
